成骨不全症，又称成骨不全、脆骨病、先天性发育不全、瓷娃娃、原发性骨脆症、骨膜发育不良。患儿易发骨折，轻微的碰撞，也会造成严重的骨折，是一种罕见遗传性骨疾病，发病率约10万分之3，发病男女的比例大约相同。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，成骨不全症被收录其中。每年的5月6日为国际成骨不全症日。

2022年5月5日，正值国际成骨不全症日前夕，我院内分泌科特举办2022第十三届国际成骨不全症日义诊活动。

活动邀请恰好1月前于我科住院治疗并首例诊断出的铜川地区成骨不全患者及其家族中10余名成骨不全患者现场参加，刘新琼主任以PPT的形式为患者深入浅出的讲解罕见病成骨不全症，并就成骨不全症患者日常生活中骨折预防、就医、生育、患儿护理等多个方面做出细心指导。活动现场为每一位患者预约免费骨密度测定，并送上精美礼品，受到患者的一致好评!

成骨不全症患者，通常被称为‘瓷娃娃’，这个看似‘美丽’的名字背后，承载的是一个个负担沉重的家庭乃至一个个家族的艰难延续。患者大多数为青少年，由于各地医生、患者及家属对罕见病的认知程度不一，导致确诊过程困难，治疗费用昂贵，往往还承受着来自社会公众的误解与偏见。我们需要更加重视、关注、关爱成骨不全症患者，让爱不罕见。

什么是成骨不全？

成骨不全症是一种由于间充质组织发育不全，Ⅰ型胶原形成障碍而造成的先天性遗传性疾病。发病原因尚不明确，可能与遗传和基因突变有关，其病变不仅限于骨骼，还常常累及其他结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿。常表现为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛等。

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I型胶原是由2 条COLI1A1 基因编码的α1链和1条COL1A2 基因编码的α2链2:1比例组成的三螺旋结构，螺旋之间通过氢键紧密地结合在一起。胶原蛋白是骨基质中含量最为丰富的蛋白质，占骨有机成分的80%-90%。

多数成骨不全症患者发病正是因为Ⅰ型胶原的COL1A1或COL1A2的其中之一发生了突变。当Ⅰ型胶原蛋白编码基因或其代谢相关调控基因突变, 导致Ⅰ型胶原蛋白数量减少或功能异常,而且与此同时突变的Ⅰ型胶原和正常的Ⅰ型胶原链交织在一起产生异常的Ⅰ型胶原蛋白，该蛋白被迅速降解，出现显性—负效应) 。引起骨皮质变薄、 骨小梁纤细或形态异常, 使骨密度与骨强度下降, 反复发生骨折和进行性 骨骼畸形。

OI目前多用Sillence(1979年)从遗传学角度对该病的分型：

I型(轻型)常染色体显性遗传， I 型胶原蛋白不足，病情最轻、最常见，特点为蓝色巩膜、失听、皮下出血，青春期前轻度骨脆弱，身材轻度矮小。

‖型(围产期致死型)常染色体显性遗传， I 型胶原蛋白结构异常，最重，通常死产或生后1岁内死亡，肺心病为常见死亡原因。

Ⅲ型(进行性骨骼畸变型)常染色体显性遗传，极个别为隐形遗传， I 型胶原蛋白的结构异常，骨质严重脆弱，可有脊柱侧弯，胸部畸形，常常身材矮小，成人如儿童大小：是存活者中最严重的。

IV 型(中等严重型)常染色体隐形遗传，胶原纤维的前驱物键过短，严重度介于 I 型与Ⅲ型之间;行走前常有骨折，长骨弯曲，中等骨脆弱。

典型症状：

骨脆性增加，轻微的损伤即可引起骨折，严重的病人表现为自发性骨折。先天性者在出生时即有多处骨折。骨折大多为青枝型，移位少、疼痛轻、愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形连接。长骨及肋骨为好发部位。多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度。青春期过后，骨折趋势逐渐减少。

蓝巩膜，约占90%以上，这是由于人的巩膜是由胶原组织组成，当I型胶原合成障碍时，巩膜就会变薄，透明度增加，通过巩膜可透见葡萄膜色素呈蓝色。

虽不是所有患者都有蓝色巩膜，但这种体征较普遍。有时白色巩膜环绕角膜形成一个环，犹如土星光环，故称为“土星( Saturn )环”。患者往往出现远视，但一般视力正常。有时可在角膜外围有混浊，称为青少年环( arcus juvenilis )。

耳聋，常到11～40岁出现，约占25%，可能因耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。进行性耳聋源自听骨硬化、声音传导障碍或有人认为是听神经出颅底时被卡压所致。

关节过度松弛，尤其是腕及踝关节。这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍。还可以有膝外翻、平足，有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。

头面部畸形，严重的颅骨发育不良者，在出生时头颅有皮囊感。以后头颅宽阔、顶骨及枕骨突出、两颞球状膨出、额骨前突，双耳被推向下方，脸成倒三角形。

皮下出血，可能由于皮肤和血管脆性增加而易出现瘀伤。

心脏瓣膜病，主动脉根部扩张是 OI 最常见的瓣膜表现,但主动脉瓣反流的主要原因是 瓣膜结构异常而不是根部扩张。心电图与心脏彩色超 声发现无症状 OI 患者中瓣膜反流占 95% ,三尖瓣和二尖瓣反流伴或不伴主动脉瓣反流占 60% ,并有舒张功能受损 。这可能是由于突变胶原所致的心肌组织较硬引起。

其他症状，部分患者出现牙齿发育不良，牙釉质可不受影响，牙本质发育不全，乳齿及恒齿均可受累。齿呈黄色或蓝灰色，易龋及早期脱落。由于发育较正常稍短，加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合导致侏儒。由于胶原组织有缺陷出现皮肤疤痕宽度增加。

检查：不同成骨不全症患者X线表现差异较大，取决于成骨不全症的类型。通常表现为长骨骨干细长，使组成关节的骨端相对粗大，骨小梁稀少，骨干弯曲，凸侧皮质菲薄，凹侧相对增厚，髓腔相对变大，可有囊性变。常见有多处陈旧性或新鲜骨折线。约 50%患者在股骨骨骺处有“爆米花”样改变。颅骨钙化延迟，颅板变薄、多发缝间骨(特征性表现)，额窦和乳突窦扩大，两颞突出，头面上大下小，可呈倒三角形，前囱宽大，闭合较晚。椎体变扁，呈双凹形，皮质变薄，骨质疏松，可以有脊柱侧弯或后突。肋骨也可见多处骨折。骨盆呈三角形，盆腔变小。

诊断标准：出现骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛等临床表现可初步考虑为成骨不全症。通过X线成像可观察到各种特征性改变以及被骨缝包围的单片颅骨，可以辅助判断。通过超声检查肢体长度和畸形，出现管状骨、肋骨的变短、变细等形态学改变可确诊。

治疗：主要是预防骨折，要严格的保护患儿，一直到骨折趋势减少为止，但又要防止长期卧床的并发症。对骨折的治疗同正常人。由于骨折愈合较迅速，固定期可短。畸形严重者可采取措施矫正畸形，改善负重力线。常见药物治疗包括：双膦酸盐类药物、甲状旁腺素N端1-34片段、RANKL单克隆抗体、骨硬化素单克隆抗体、转化生长因子-β单克隆抗体治疗。手术治疗：对于发生不稳定骨折、骨挤延迟愈合或不愈合;出现严重骨骼畸形、严重或反复关节内骨折造成创伤性关节炎，活动受限明显，影响生活质量时，需行手术治疗。前沿治疗：分子治疗，自体骨髓干细胞基因改良后回输、反义寡核苷酸制技术、病毒介导的基因添加技术等。目前处于研究阶段，尚未应用于临床治疗。